科研进展| 基因组所成功解码珍稀抗癌植物红豆杉高质量基因组， 揭示天然抗癌药物紫杉醇生物合成的遗传基础

红豆杉，作为“植物大熊猫”，在我国被定为一级珍稀濒危保护植物，还被全世界42个有红豆杉的国家称为“国宝”。由红豆杉产生的独特的二萜类化合物紫杉醇，作为已知疗效最好的植物源明星抗肿瘤药物，被广泛应用于多种癌症的临床治疗，是目前癌症化学药物治疗的“主力军”。

从紫杉醇被发现开始，科学家们经过半个多世纪的研究，完成了对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面的研究工作。但是，迄今为止，红豆杉如何合成紫杉醇这一关键科学问题，还没有被完全解析。

2021年7月15日，中国农业科学院农业基因组研究所（以下简称“基因组所”）和湖南农业大学等单位在Nature Plants发表题为“The Taxus genome provides insights into paclitaxel biosynthesis”的研究论文。该研究为解决该关键科学问题提供了重要理论基石，也为下一步开发绿色环保、可持续生产的紫杉醇合成策略提供了思路。

中国农科院基因组所闫建斌研究员与黄三文研究员和熊兴耀研究员等合作，通过对南方红豆杉（Taxuschinensis var. mairei）单倍型胚乳材料全基因组测序，成功组装了染色体级别的高质量参考基因组。

南方红豆杉是我国一级保护植物，主要分布于长江流域以南各省区，在我国南方省份多有分布，河南和陕西也有其身影。南方红豆杉树形秀丽优美，可作绿化树种，还可以净化室内的空气，吸收室内的毒气如新房装修时的甲醛等。而且其紫杉醇含量较高，是人工种植红豆杉的主要物种之一。

研究显示，南方红豆杉基因组大小为10.23 Gb，Contig N50为2.44 Mb，其中9.86 Gb的组装数据被挂载到了红豆杉基因组的12条染色体上。研究显示该红豆杉基因组经历了一次古代的全基因复制事件，并且其基因组中的重复序列经历了长期而连续的插入过程。全基因组复制和重复序列的连续的插入能够一定程度上解释红豆杉在进化过程中基因组变大的原因。

研究显示，在漫长的进化过程中，红豆杉不仅形成了独特的Gypsy和Copia转座子家族，而且进化出独有的紫杉醇生物合成相关基因家族。这也是红豆杉成为“植物大熊猫”的遗传独特性的一种体现。

闫建斌等研究团队系统分析了紫杉醇合成相关基因的基因组定位与协同表达调控，绘制了多个相关基因家族的基因组位置图谱。发现了紫杉醇合成相关基因在南方红豆杉染色体上存在聚集分布和受植物激素茉莉素协同调控的趋势。研究团队全面鉴定了红豆杉特有的CYP725A家族与TS家族，说明了紫杉醇仅在红豆杉中能够合成，与这些独特的基因家族存在密切关系。研究进一步鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇，证明了红豆杉的紫杉醇生物合成，存在基因簇组织和调控模式。

该研究是红豆杉和紫杉醇研究领域的一个重大突破，将深化人类对于紫杉醇生物合成途径及其遗传基础的理解，有助于解答裸子植物基因组进化领域的关键科学问题。研究所筛选鉴定的候选基因为紫杉醇合成生物学研究提供了丰富的遗传资源和靶标，将加快紫杉醇异源合成底盘的设计和开发，并有力推动我国紫杉醇生物合成与调控研究以及产业的进一步发展。

紫杉醇的化学结构极其复杂，化学全合成获得的紫杉醇含量很低，难以满足工业化生产需要。当前获取紫杉醇，依然严重依赖红豆杉的原料资源。该研究成果将有助于开发该红豆杉的分子标记，指导红豆杉育种工作，加速红豆杉遗传改良工作，实现全基因选育抗逆性好、生长迅速、紫杉醇含量高的优良红豆杉品种。

同时，通过合成生物学和生物多组学等技术联用，开发高产紫衫醇的植物或微生物反应器，是降低紫杉醇生产成本和保护红豆杉自然资源的必由之路。该研究成果还将加快紫杉醇异源合成底盘的设计和开发，推动我国紫杉醇的合成生物学生物制造，有望降低紫杉醇的高昂的生产成本。

该论文共同第一作者为基因组所研究员熊兴耀、博士后苟君波、助研廖庆刚和湖南农业大学李炎林副教授。

基因组所闫建斌研究员和黄三文研究员为论文的共同通讯作者。

项目资助的第一标注为合成生物学国家重点研发计划。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41477-021-00963-5