Cell Discovery | 基因组所左二伟团队等联合开发碱基编辑工具效果预测新模型BE_Endo

近日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）左二伟课题组联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪课题组、临港实验室/中国科学院上海营养与健康研究所魏武课题组在《细胞发现（Cell Discovery）》上发表了题为“Deep learning models incorporating endogenous factors beyond DNA sequences improve the prediction accuracy of base editing outcomes”的研究论文，研究研发出一种预测碱基编辑工具效果的新模型，该模型整合引导RNA序列特征及靶位点的内源因素，显著提升预测单碱基编辑器在基因组内源靶位点编辑效果的准确性。该研究对进一步指导基因编辑工具的应用具有重要意义。

单碱基编辑技术自问世以来，因其高效性和特异性备受关注。为方便单碱基编辑器的应用，在此前的工作中，科研人员通过慢病毒递送方式将sgRNA与靶位点文库随机整合到基因组，高通量研究碱基编辑器在不同位点的编辑效果。但该方法存在局限性，只能研究引导RNA序列本身对编辑效果的影响，而无法研究基因组表观遗传学信息对其影响。

图 | 实验设计流程、碱基编辑器效果预测模型的建立及比较

为深入研究基因组表观信息，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体可及性等因素对单碱基编辑器编辑效果的影响。研究人员首先设计针对基因组不同区域的sgRNA, 比较碱基编辑器在基因组内源靶位点及外源整合靶位点编辑效果的差异。研究结果表明，单碱基编辑器在内源靶位点及外源整合靶位点的编辑效率只有中度的相关性，并且在序列偏好性上呈现极大的差异。进一步分析发现编辑效果明显受到靶位点区域的染色体可及性、DNA甲基化、组蛋白修饰等表观因素的影响。在此基础上，研究人员研发了可高效、准确预测单碱基编辑器在内源靶位点编辑效果的深度学习模型BE_Endo，为学术界和工业界利用单碱基编辑器开展研究工作提供极大了方便。

基因组所副研究员袁堂龙、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博后吴垒磊、中国科学院上海营养与健康研究所博士生李世燕、广西大学-基因组所联合培养博士生郑基坛、华中农大-基因组所联合培养博士生李娜娜、华中农大-基因组所联合培养硕士生肖潇为本论文的共同第一作者。基因组所左二伟研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员及临港实验室/中国科学院上海营养与健康研究所魏武研究员为共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国农业科学院科技创新工程、中国博士后科学基金会、广东省基础与应用基础研究基金等资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00624-1